腸道良性腫瘤的癌變速度加快，與兩個(gè)抑癌基因——Nedd4和Nedd4l的突變有關(guān)，該研究工作由弗朗西斯·克里克研究所的科學(xué)家們完成，并發(fā)表在《EMBO Journal》期刊上。
DOI: 10.15252/embj.2019102771
研究者利用RNAScop原位雜交(in situ hybridisation,ISH)，發(fā)現(xiàn)Nedd4主要表達(dá)在隱窩干細(xì)胞區(qū)，而Nedd4l均勻分布于隱絨毛軸，兩個(gè)基因表達(dá)的酶蛋白——神經(jīng)元前體細(xì)胞發(fā)育下調(diào)蛋白4(Neuronal precursor cell developmentally downregulated protein 4, NEDD4)和同源蛋白NEDD4L可以抑制Wnt通路，后者在細(xì)胞生長(zhǎng)和測(cè)定中有重要作用。
Nedd4和Nedd4l的缺失可促進(jìn)腸隱窩增殖
之后，研究者移除小鼠和腸道器官中的Nedd4和Nedd4l基因，發(fā)現(xiàn)這兩種基因的長(zhǎng)時(shí)間缺失，會(huì)促進(jìn)腸干細(xì)胞 (The intestinal stem cell, ISC）和隱窩（crypt）的增殖，此外，研究者移除了良性腫瘤中的Nedd4和Nedd4l基因，發(fā)現(xiàn)腫瘤會(huì)產(chǎn)生更多干細(xì)胞，且癌變速率明顯加快。
NEDD4/ NEDD4L介導(dǎo)的Wnt通路調(diào)控機(jī)制
機(jī)制上，NEDD4和NEDD4L均通過靶向LGR5受體和DVL2，進(jìn)行蛋白酶體和溶酶體降解，從而負(fù)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)。第一作者Laura Novellasdemunt指出，通過了解這兩種基因的缺失對(duì)腫瘤的影響，以及它在癌癥進(jìn)化中的重要性，有助于進(jìn)一步探究可減緩腫瘤發(fā)展的新療法，如阻斷Wnt通路。
參考資料：
[1]?Two genes slow down the development of intestinal tumors
[2]?NEDD4 and NEDD4L regulate Wnt signalling and intestinal stem cell priming by degrading LGR5 receptor
