醫(yī)械創(chuàng)新資訊
??分子診斷引領 IVD 快速發(fā)展，應用場景多樣化分子診斷是 IVD 領域發(fā)展最快的細分領域，2019 年國內(nèi)市場規(guī)模達 132.1 億元，年復合增長率達到 31.63%。分子診斷技術和應用場景多樣化，不同場景處在不同的發(fā)展階段、擁有不同的判斷邏輯：NIPT：NGS 技術的發(fā)展典范，發(fā)展相對成熟，已進入市場認知較高、醫(yī)保支持覆蓋階段，滲透率繼續(xù)提升、產(chǎn)品升級換代為主要成長邏輯。貝瑞基因和華大基因寡頭壟斷，先發(fā)優(yōu)勢顯著。預計 2025 年國內(nèi) NIPT 市場規(guī)模將達到約 100 億元。伴隨診斷：多種檢測手段并行，目前以 PCR 為主，NGS 是未來方向，在技術發(fā)展、新靶點和新靶向藥物發(fā)現(xiàn)、伴隨診斷產(chǎn)品納入醫(yī)保等驅(qū)動力下，檢測市場仍有量價齊升空間。代表企業(yè)包括艾德生物、燃石醫(yī)學、泛生子等。腫瘤早篩：“藍海”市場，理論市場空間大。從技術上來看，液體活檢發(fā)展是核心，從市場上來看，精準定位需求是關鍵。??腫瘤早篩是概念還是有前景？早篩的目標群體主要是健康人群，較腫瘤患者群體更具有群眾基礎；同時，腫瘤早篩成熟化產(chǎn)品尚未形成，早篩理論前景可期。我們認為能夠率先走出來的產(chǎn)品需要精準抓住需求點及診療路徑，如貝瑞基因 PreCar 肝癌早篩項目：1）精準定位需求：以潛在高危人群為主，相較于普通健康人群，具有更高意愿進行肝癌相關早篩。2）精準定位診療路徑：應用場景可拓展至醫(yī)院院內(nèi)，不局限于體檢機構及一年一 次的體檢頻率。??PCR vs NGS：優(yōu)勢互補，長期共存NGS 存在部分技術瓶頸尚未解決、成本較高、入院困難、醫(yī)保覆蓋范圍有限等諸多難題，對 PCR 市場份額的沖擊較小。從基因檢測數(shù)量看，PCR 能滿足現(xiàn)有檢測需求，NGS 適合高通量檢測需 求；PCR 和 NGS 在應用場景是重疊度較低，PCR 和 NGS 在不同細分領域“各領風騷”。因此我們認為，短中期來看，PCR 和 NGS 之間是優(yōu)勢互補、相輔相成、共存發(fā)展而并非替代的關系，目前 PCR 仍將是主流的分子診斷平臺，NGS 是未來發(fā)展的重要趨勢。??投資建議與盈利預測考慮到分子診斷市場蓬勃發(fā)展、技術革新，我們給予行業(yè)推薦評級。重點推薦 PCR+NGS 雙布局的艾德生物、NIPT 現(xiàn)金流+肝癌早篩產(chǎn)品即將落地的貝瑞基因和專注婦幼檢測龍頭凱普生物，建議關注國內(nèi)基因測序服務龍頭華大基因及關聯(lián)上游企業(yè)華大智造；腫瘤 NGS 檢測上市龍頭企業(yè)?燃石醫(yī)學、泛生子及擬上市世和基因、諾禾致源。?風險提示公司產(chǎn)品研發(fā)不及預期、政策風險、新冠疫情風險。
報告正文
國內(nèi)分子診斷起步較晚，發(fā)展速度高于全球。在精準醫(yī)療、個性化用藥等需求推動下，分子診斷技術在全球得到飛速發(fā)展，根據(jù)火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)顯示，2013-2019 年全球分子診斷市場規(guī)模由 57 億美元增長至?113.6 億美元，年復合增長率為12.18%，主要市場玩家包括羅氏、雅培、西門子、強生等。國內(nèi)分子診斷雖然起步較晚，但在消費升級、政策扶持以及資本青睞等多重因素推動下，已經(jīng)由產(chǎn)業(yè)導入期步入成長期。2013-2019 年，我國分子診斷市場規(guī)模由 25.4 億元增長至約132.1 億元，年復合增長率達到?31.63%，雖然僅占全球市場規(guī)模的 16.86%，但是增速約為全球增速的 2.6 倍，主要企業(yè)包括達安基因、凱普生物、華大基因、貝瑞基因、艾德生物等。
分子診斷領域主要包括 PCR（qPCR 和 dPCR）、二代測序技術（NGS）、熒光原位雜交（FISH）、基因芯片等， 其中 PCR 是目前應用最成熟、市場份額最大的技術平臺，在國內(nèi)分子診斷中市占率為 40%，在國內(nèi)獲批的分子診斷產(chǎn)品中，基于 PCR 技術的超過 90%。與雜交技術和測序技術相比，PCR 技術主要優(yōu)勢在于高靈敏度、易于推廣， 主要局限在于檢測位點單一且已知，多重基因聯(lián)合檢測時可涵蓋的基因數(shù)量受限，目前已經(jīng)發(fā)展到第三代數(shù)字 PCR （dPCR），短期內(nèi)仍將是分子診斷主流技術平臺；測序技術發(fā)展迅猛，雖然市占率較低但市場增速最快，其中二代測序技術?NGS（高通量測序）是目前測序領域應用最廣泛的技術，已經(jīng)成為許多序列變異分析與科研應用的主要選擇，但由于實驗操作復雜、成本高等原因，在臨床應用中仍處于起步階段，應用前景廣闊。
1.2 PCR：分子診斷主流技術平臺，臨床診斷“金標準”?PCR（聚合酶鏈式反應）是指利用 DNA 聚合酶（如 Taq DNA 聚合酶）在體外條件下，催化一對引物間的特異 DNA 片段合成的基因體外擴增技術。PCR 是生物體外的特殊 DNA 復制，最大的特點是能將微量的 DNA 大幅擴增。以實 時熒光 PCR 技術為例，通過 PCR 技術進行分子診斷的主要流程包括：1. 核酸的提取和純化：使用核酸提取試劑從病毒、細菌等中提取出 DNA；2. 核酸在引物約束下特異性的 PCR 擴增：在提取的 DNA 中加入擴增需要的反應液（酶、復制需要的原料、引物 等），在 PCR 儀中完成擴增過程；3. 擴增產(chǎn)物的檢測：通過熒光標記法檢測 DNA 含量，從而判斷病毒 DNA 含量，給出診斷結果。
二代PCR：主流分子診斷平臺，伴隨診斷和感染性疾病領域為主?qPCR（熒光定量PCR）是目前應用最成熟、臨床應用最廣泛的技術平臺。qPCR 在國內(nèi)外均為分子診斷臨床應用最 廣泛的技術平臺，尤其是在感染性疾病（病毒性肝炎、性病和其他病菌/病毒類等）和腫瘤伴隨診斷領域，目前仍以 qPCR 技術平臺為主。據(jù)不完全統(tǒng)計，截至 2020 年 5 月 11 日，國家藥監(jiān)局共批準了 806 個 PCR 類產(chǎn)品，其中熒光定量 PCR（qPCR）產(chǎn)品占比高達 85.11%。在伴隨診斷領域，NMPA 獲批的伴隨診斷產(chǎn)品中有 60%都是基于 qPCR技術，而 FDA 批準的 39 個伴隨診斷產(chǎn)品基于 qPCR 技術的產(chǎn)品占比也高達 38.46%（15 個）。
國
內(nèi) PCR 行業(yè)競爭激烈，不同細分領域龍頭效應顯著。二代 PCR 技術門檻相對較低，國內(nèi)獲批的 PCR 檢測產(chǎn)品數(shù)量多、競爭激烈，主要企業(yè)包括達安基因、艾德生物、凱普生物、之江生物、碩世生物、透景生物、圣湘生物等。從獲批的 PCR 檢測試劑盒數(shù)量維度看，達安基因擁有 38 種基于 qPCR 技術的檢測試劑盒取得 NMPA 的批文；從不同細分應用領域維度看，各家產(chǎn)品線重合度較高，尤其是優(yōu)生優(yōu)育、性傳播疾病、HPV 檢測等領域競爭激烈，但艾德生物、凱普生物、亞能生物憑借多年在不同細分領域的先發(fā)優(yōu)勢、技術積累以及渠道優(yōu)勢等分別在伴隨診斷、HPV 檢測、地中海貧血檢測領域處于絕對領先地位，其中凱普生物在 HPV 檢測領域占據(jù) 1/3 市場份額，艾德生物在 PCR 伴隨診斷領域具有絕對領先優(yōu)勢。
第三代數(shù)字 PCR（dPCR）：應用前景廣闊，未來發(fā)展趨勢?和 qPCR 相比，dPCR 優(yōu)勢包括：靈敏度高（可以達到單個核酸分子）、無需標準曲線或參照基因進行對比來測量核 酸量、適合環(huán)境復雜樣品的檢測、能夠有效區(qū)分濃度差異微小的樣品。dPCR 在國內(nèi)尚處于起步階段，目前僅有南京科維思生物的 HER2 基因擴增檢測試劑盒（數(shù)字 PCR 法）獲批，在腫瘤伴隨診斷、腫瘤早篩、傳染病檢測、NIPT、 藥物基因組學等領域具有較大臨床應用潛力和優(yōu)勢。根據(jù)沙利文數(shù)據(jù)顯示，中國 dPCR 行業(yè)市場規(guī)模從 2013 年的 14.6 億元增加至 2017 年的 72 億元，CAGR=29.2%，到 2022 年市場規(guī)模預計將達到 266.6 億元。
國內(nèi)政策利好+精準醫(yī)療需求雙輪驅(qū)動數(shù)字 PCR 快速發(fā)展。數(shù)字 PCR 領域未來發(fā)展?jié)摿薮螅饕?qū)動因素包括：?人口增長與老齡化：我國人口老齡化趨勢導致腫瘤醫(yī)藥市場增長和體外檢測需求增長，而數(shù)字PCR在腫瘤檢測、傳染病檢測、遺傳病等疾病檢測上優(yōu)勢明顯，醫(yī)療市場的擴容將進一步推動數(shù)字PCR的增長。?國內(nèi)政策利好：根據(jù)國家科技部辦公廳發(fā)布的《“十三五”醫(yī)療器械科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》，要求重點開發(fā)POCT檢測、新型基因測序儀、隨檢全自動核酸檢測系統(tǒng)、定量數(shù)字PCR等系統(tǒng)；精準醫(yī)療與腫瘤治療需求：精準醫(yī)療的基礎在于個體化醫(yī)療，對致病突變檢測和定量分析的精確性要求較高， 亟需新一代PCR技術的應用，而數(shù)字PCR在這方面優(yōu)勢明顯。
PCR 技術更迭速度快，從傳統(tǒng)的普通 PCR 到新興的數(shù)字 PCR，靈敏度不斷提升。作為國內(nèi)應用最為廣泛的分子診 斷技術平臺，PCR 具有靈敏度高、特異性好、使用方便等優(yōu)點，廣泛應用于感染性疾病病原體檢測、腫瘤基因檢測、 血篩、遺傳病檢測等領域，占分子診斷市場規(guī)模的比例超過 30%。第二代熒光定量 PCR 是目前 PCR 技術的主流， 第三代數(shù)字 PCR 是未來發(fā)展方向，應用前景廣闊。國內(nèi)達安基因、艾德生物、凱普生物等是 PCR 技術領域的龍頭 企業(yè)，在傳染病、HPV、伴隨診斷等不同細分領域擁有絕對的競爭優(yōu)勢。
高通量測序技術（NGS）又稱為下一代測序技術，是指通過模板DNA 分子的化學修飾，將其錨定在納米孔或微載體芯片上，利用堿基互補配對原理，在 DNA 聚合酶鏈反應或 DNA 連接酶反應過程中，通過采集熒光標記信號或化學反應信號，實現(xiàn)堿基序列的解讀，一次性可完成幾十萬至上百萬條序列的測定。NGS技術可提供滿足評估目標 靶向基因所需的擴展性、速度和分辨率。可以同時對許多樣本中的多個基因進行評估，如此便可運行多個獨立的分析，從而節(jié)省時間并降低成本。另外，與范圍更廣的方法（如全基因組測序）相比，靶向基因測序生成的數(shù)據(jù)量更少，更易管理，因而分析起來更加輕松。
多因素驅(qū)動 NGS 市場高速發(fā)展。隨著 NGS 技術進步和測序成本的降低、腫瘤醫(yī)生和病人對 NGS 檢測認知不斷完善、測序服務對象和應用細分領域的拓展、企業(yè)間合作的增加，NGS 有望迎來快速發(fā)展。根據(jù)美國Markets and Markets 報告顯示，預計全球高通量基因測序市場規(guī)模將從 2019 年的 78 億美元增加至 2025 年的 244 億美元， CAGR 為 20.9%。
NGS 在 NIPT 領域應用最成熟，腫瘤早篩、個體化用藥等前景廣闊。與其他分子診斷技術相比，NGS 技術具有通量高、準確度高、可以多重檢測、所需樣本量少等優(yōu)點，在醫(yī)學研究及臨床檢測中得到廣泛應用和推廣，主要包括無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）、胚胎植入前遺傳學診斷/篩查（PGD/PGS）、遺傳病診斷、腫瘤診斷和個性化治療、致病基因檢測、病原微生物檢測等：?（1）?無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）：是?NGS 臨床應用最為成熟的領域，國內(nèi) NIPT 檢測價格大多在 800-2400 元之間，深圳、天津等地區(qū)已經(jīng)將 NIPT 納入醫(yī)保，未來隨著價格不斷降低以及對 NIPT 認知度提升，滲透率或穩(wěn) 步上升。國內(nèi)目前共?10 個基于 NGS 的 NIPT 檢測試劑盒獲批上市，其中華大基因和貝瑞基因先發(fā)優(yōu)勢 明顯，占據(jù) 70%的市場份額，形成雙寡頭競爭格局。國外代表公司包括美國Sequenom、Natera、Verinata 和 Ariosa 以及歐洲的 LifeCodexx。（2）?胚胎植入前遺傳學診斷/篩查（PGD/PGS）：PGD/PGS 是指在輔助生殖過程中，對胚胎進行種植前的活檢和 遺傳學分析，以選擇無遺傳學疾病的胚胎植入子宮。相比傳統(tǒng)的 FISH 和 PCR 技術，NGS 最大的優(yōu)點在 于它不僅可以檢測胚胎的非整倍體，還能檢測單基因遺傳疾病，目前該領域仍處于探索階段，國內(nèi)僅有蘇州貝康的胚胎植入前染色體非整倍體檢測試劑盒（半導體測序法）于 2020 年 2 月獲批上市，另外華大基因、中儀康衛(wèi)、貝瑞基因、安諾優(yōu)達等也在積極推進其胚胎植入前檢測產(chǎn)品的上市。PDG/PGS 在輔助生殖領域的應用價值越來越明顯，未來隨著測序成本降低和更多產(chǎn)品獲批，市場需求有望持續(xù)擴大，或成為 繼 NIPT 之后 NGS 在生育健康領域新的“藍海”市場。?（3）?腫瘤領域：伴隨診斷、腫瘤早篩和藥物研發(fā)是 NGS 檢測在腫瘤領域應用的三大場景，其中伴隨診斷是當前腫 瘤 NGS 檢測最主要的應用領域（超過 95%），2018 年燃石醫(yī)學拿到“國內(nèi)腫瘤 NGS 檢測試劑盒第一證”，此后艾德生物、世和基因和諾禾致源的腫瘤 NGS 檢測試劑盒相繼獲批。根據(jù)灼識咨詢報告顯示，在中國 NGS 癌癥治療方案提供商市場的醫(yī)院細分市場中，按檢測患者人數(shù)計，燃石醫(yī)學 2019 年市場份額達到 79.9%，先發(fā)優(yōu)勢明顯。在腫瘤早篩領域，目前主流技術液體活檢仍存在一定局限性。（4）?感染性疾病病原體檢測：在病原微生物檢測方面， NGS 檢測具有獨特的優(yōu)勢，不受限于傳統(tǒng) PCR 技術需要 利用已知物種的 DNA 序列設計 PCR 引物探針，可實現(xiàn)對未知的疾病相關的微生物快速鑒定，目前已經(jīng)成功應用于 H1N1 病毒基因組的發(fā)現(xiàn)和結核桿菌分子分型等。但目前 NGS 在微生物領域應用仍處于方法學的標準品驗證階段，全球尚無該領域的檢測試劑盒獲批，應用前景值得期待。
一些特定基因檢測往往需要結合多個診斷手段，提高檢測準確率。以 ALK 基因檢測為例，根據(jù)《中國非小細胞肺癌 ALK 檢測臨床實踐專家共識》，Ventana-D5F3 IHC、FISH、RT-PCR、NGS 四種技術均可用于 ALK 基因融合檢測， 但沒有一種方法可以保證 100%準確率，在檢測時需要根據(jù)具體情況結合多個技術以避免出現(xiàn)漏檢、錯檢的問題。
NGS 近些年發(fā)展迅速、異軍突起，廣闊的市場應用前景吸引大量企業(yè)爭相入局，疊加資本市場季度青睞，NGS 迎來 井噴式發(fā)展，市場普遍認為 NGS 終將會取代以 PCR 為主導的傳統(tǒng)分子診斷技術平臺，企業(yè)布局 NGS 一定比 PCR 更具有未來。但根據(jù)我們的觀察和分析，我們認為?PCR 技術和 NGS 技術優(yōu)勢互補，分別滿足不同場景的臨床檢測需求，將在相當長的一段時間內(nèi)優(yōu)勢互補、共同發(fā)展。
NGS 測序儀由外資品牌主導，國產(chǎn)品牌逐漸發(fā)力。測序設備生產(chǎn)商是整個 NGS 產(chǎn)業(yè)價值鏈的上游部分，技術壁壘 較高，從全球范圍看目前被 Illumina、LifeTech、Roche 等少數(shù)幾家廠商壟斷，呈現(xiàn)典型的寡頭壟斷競爭格局。根 據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)顯示，2018 年 Illumina 占據(jù)全球二代基因測序儀 84%的市場份額，LifeTech（2013 年被賽 默飛收購）和 Roche 合計占據(jù) 15.2%，其他廠商不到 1%。在國內(nèi)市場，鑒于成本和技術難度等問題，進行測序研 發(fā)設備的企業(yè)數(shù)量較少，近年來，國內(nèi)以華大智造（和華大基因是兄弟公司，測序儀主要供應商）為首的基因測序儀制造商逐漸興起，并占據(jù)一定的市場份額，但由于發(fā)展時間短，國產(chǎn)測序儀在測序讀長和測序穩(wěn)定性方面仍有待提高。
華大基因成國產(chǎn)品牌翹楚，測序儀全球裝機量領先。目前獲 NMPA 批準上市的測序儀中，國產(chǎn)品牌中一半都是來自華大基因（包括其參股公司華大智造），其他二代測序儀大多數(shù)是通過海外產(chǎn)品的 OEM（貼牌）或者基于海外企業(yè) 的核心技術進行合作研發(fā)，產(chǎn)品價格還是受到國外企業(yè)的控制，比如達安基因的 DA Proton、貝瑞和康的 NextSeqCN500、安諾優(yōu)達的 NextSeq550AR 等產(chǎn)品走的都是貼牌路線。從市占率看，Illumina（全球裝機 1.1 萬 臺）和賽默飛在國內(nèi)市占率約 67%，華大智造國內(nèi)市占率約 33%（全球裝機 1100 臺），其它國產(chǎn)測序儀未量產(chǎn)投放。國內(nèi) NGS 發(fā)展受制于檢測費用過高，國產(chǎn)化替代是關鍵。目前 NGS 在在腫瘤檢測領域的應用受制于費用過高，根 據(jù)思略特研究數(shù)據(jù)，2017 年國內(nèi)腫瘤 NGS 基因檢測平均單次費用為 7500 元，遠高于 NIPT 檢測的 1000-2000 元 /次，這主要是由于上游測序儀仍由進口品牌壟斷，進口品牌擁有較高的話語權和定價權。華大智造雖然有潛力實現(xiàn)在測序儀領域的“突圍”，但仍需要經(jīng)歷一段較長的市場培育期，而對于大多數(shù)不具有測序儀自主研發(fā)實力的本土 企業(yè)來說，需要更多來打破進口品牌的寡頭壟斷。只有當國產(chǎn)品牌在上游儀器端全面實現(xiàn)突破并掌握話語權，NGS 檢測成本才能不斷降低、可及性才能逐步提升，從而加快在國內(nèi)醫(yī)院端的落地。
未完待續(xù)
